100年以上の試行錯誤を経てようやくわかった、「全身麻酔」のメカニズム

麻酔が効いている間、脳では何が起こっているのか

マイケル・アランダ氏：現代医学を実現可能にしたのは、全身麻酔だと言っても過言ではないでしょう。ところが、医師たちが200年近くも全身麻酔を行ってきたにも関わらず、脳の機能を一時的にシャットダウンするその仕組みは、実はよくわかっていなかったと聞けば、みなさんは驚くのではないでしょうか。

麻酔は、単に人を眠らせるだけではありません。痛覚他の刺激への反応をなくす、一時的な昏睡に近いものです。麻酔医は、患者をそのような状態に保ったり、目を覚ますべきタイミングで元の状態に戻してくれたりします。

ところが、麻酔が効いている間、実際に脳の中で起こっている事象については、今日に至るまで謎でした。麻酔が効く仕組みについて、分子レベルでの主な仮説は、これまで2つありました。

麻酔が効く仕組みについての2つの仮説

まず1つ目に、「膜脂質説」と呼ばれる仮説が、20世紀初頭から唱えられてきました。科学者たちは、いくつかの麻酔薬の効力は、油への溶けやすさとの間に、直接的な関連性があることに気づいたのです。

人体の細胞膜は、脂質という脂の成分でできています。そして麻酔薬には、高い脂溶性のある物が何種類か存在します。そのため、人体の細胞膜との親和性が、麻酔の効力の鍵であるという説は、理に適うものでした。

しかし、1980年代に「膜タンパク質説」が注目を浴びると、膜脂質説は徐々に支持を失いました。麻酔薬が神経細胞膜そのものと相互干渉するのではなく、神経細胞膜のタンパク質と結合することが明らかになったのです。それぞれ異なる麻酔薬と結合する、数種類のタンパク質が特定されました。

多くの麻酔薬は、タンパク質との結合により効果を発揮します。しかし、麻酔薬がタンパク質と結合した、その後までは、説明することはできませんでした。

全身麻酔のメカニズム

2020年7月、ある研究が、全身麻酔のメカニズムについての大きな手がかりを提示してくれました。これは、膜脂質説と合致するものでした。この研究では、注射する麻酔薬ではなく、吸入麻酔薬が注視されました。吸入麻酔薬により、神経細胞の「脂質ラフト」が破壊されることが実証されたのです。

脂質ラフトとは、ニューロンの細胞膜の一部を形成する脂質クラスターで、中枢神経系で中心的な役割を果たしているようでした。

複数の研究によりますと、脂質ラフトは、周囲の細胞膜よりも密集しており、やや異なる化学成分を持っているようです。研究者たちは、超高解析の顕微鏡を用いることにより、脂質ラフトが麻酔薬に反応して拡散し、「ビリヤードのボールのように」飛び散る様子を明らかにしたのです。

脂質ラフトが分解されると、PLD2という酵素を含む、内容物が流出します。研究者たちは、ひとたび流出したPLD2は、TREK-1というたんぱく質に向かい、TREK-1と結合してこれを活性化させるさまを明らかにしました。TREK-1は開放され、正の負荷を持つカリウムを大量生産します。

神経細胞が「発火」して活動するためには、カリウムなどの正の負荷を持つ成分を、一定のバランスで必要とします。しかし、カリウムが過増加すると、神経に負荷を与えて、ニューロンの発火を阻害し機能を止めます。こうして、患者は意識を失うのです。それは、ショウジョウバエを使った実験でも同様でした。

100年以上もの試行錯誤の末にわかったこと

研究者たちは、単一の分子でも検出できる高機能の顕微鏡を用いることにより、脂質ラフトを画像化しました。脂質ラフトは、あまりにも微細であるため、通常のように可視光線を使っては画像化できません。「回折限界」という限界があるためです。

研究者たちが用いたテクノロジーは、回折限界の問題を回避したため、ようやく脂質ラフトを解像できるようになったのです。

こうして、研究者たちはついに、古くからの疑問に対する答えを提示することができるようになったのでした。

人体にこのようなメカニズムが存在する理由は、またはっきりとはわかっていません。少なくとも、執刀医が麻酔を使うためにそのように進化したのではないことは明らかです。

ニューロンがこのようなふるまいを見せる理由、つまり脂質ラフトがなぜビリヤードのボールのように拡散するのかを解明するためには、さらなる研究が必要です。ニューロンの働きについての理解が進み、神経系の疾患への新たな治療法が見つかるかもしれません。

一部の全身麻酔薬が働く仕組みは、100年以上もの試行錯誤の末、こうしてようやくわかってきたのです。これはすばらしいことであり、手術を受ける予定があるみなさんにも朗報です。